3BG-Naturalmente: Peter Agre

"En biología los principios son simples, pero los detalles no"

Peter Agre, estadounidense de ascendencia noruega, tenía el objetivo de hacer algo por sus semejantes y por eso se convirtió en médico, pero el premio Nobel que obtuvo en 2003 fue, curiosamente, el de Química, su primera licenciatura. En Medicina empezó como hematólogo y terminó descubriendo, “por casualidad”, recalca, las acuaporinas, canales celulares para el agua, fundamentales para el funcionamiento del cuerpo humano (y de cualquier organismo). Ése fue el descubrimiento que le hizo merecedor del Nobel. Ahora, a los 60 años, a pesar de que cualquiera diría que ya ha hecho suficiente por sus semejantes, se dedica a impulsar en su universidad de siempre, la John Hopkins, la investigación de la malaria, sin perder de vista las posibilidades de sus queridas acuaporinas en la lucha contra esta enfermedad.

Los cien mil millones de células del cuerpo humano no podrían existir si cada una de ellas no estuviera rodeada de una membrana que la separa de sus vecinas y del líquido exterior. Tanto dentro como fuera de la célula el agua constituye el disolvente y el vehículo por el que moléculas como aminoácidos, proteínas, o el mismo ADN permanecen disueltos en ella y realizan sus funciones, actuando las membranas a modo de barreras de tipo graso que impiden que las moléculas circulen anárquicamente por todo el organismo. Sin embargo, las células necesitan comunicarse constantemente entre sí, a través de señales que atraviesan sus membranas, y que no son más que pequeñas moléculas o iones que mediante una cascada de reacciones químicas permiten que las funciones biológicas tengan lugar.

El agua, aunque es el componente más abundante de los organismos vivos, no es absorbida o liberada por igual en todas las células y tejidos. Desde mediados del siglo XIX se ha sospechado que el flujo de agua en determinados tejidos se realiza a través de proteínas con poros que actúan como canales selectivos de agua. La estructura de estas proteínas de membrana permaneció sin identificar hasta que en 1988 miembros del grupo de Peter Agre, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Johns Hopkins, en Baltimore, tras aislar una de esas proteínas, se dieron cuenta casualmente, uno o dos años más tarde, cuando determinaron la secuencia de aminoácidos, de que podría tratarse del tan buscado canal de agua.

El experimento que emplearon para demostrarlo no pudo ser más sencillo ni elegante. Al sumergir en agua las células que contenían la proteína, denominada acuaporina, éstas se hinchaban como consecuencia del flujo osmótico de agua hacia el interior celular, mientras que otras células que no poseían acuaporina permanecían inalteradas.

Más recientemente, en el año 2000, Agre publicó la primera estructura tridimensional detallada de una acuaporina, lo que permitió comprender algunos detalles de su funcionamiento. Por ejemplo, su selectividad. Por la acuaporina sólo pasa agua neutra H2O, pero no agua protonada H3O+. Si no fuera así, el pH de la célula cambiaría sin control. Para impedir el paso de agua protonada o de otros cationes, el canal de acuaporina posee cargas positivas en su parte central.

Las moléculas de H2O, polares pero no cargadas, pasan normalmente a través del poro de la membrana, pero las de H3O+ son repelidas por las cargas del mismo signo que tapizan el interior, y no consiguen cruzar. La eficacia del canal de agua es, por otra parte, simplemente increíble. Por cada canal pasan decenas de millones de moléculas de agua por segundo. Hoy se conocen unas 200 distintas acuaporinas de tejidos de mamíferos, invertebrados, microorganismos y plantas.

El grupo de Agre está estudiando la estructura y función de las acuaporinas humanas, así como la relación entre las anomalías en su producción y la aparición de determinadas enfermedades, como edema cerebral o disfunciones renales. Hay que recordar que por el riñón se filtran diariamente unos 170 litros de agua, de los que sólo uno se excreta en forma de orina, con las sustancias de desecho, y los demás se recuperan. Aproximadamente el 80% del agua devuelta al cuerpo humano por el riñón lo hace por medio de acuaporinas.

No le van a la zaga a Peter Agre los hallazgos de otro médico, Roderick MacKinnon, de la Universidad Rockefeller de Nueva York, sobre el canal de potasio y de otros iones, como los cloruros. Los canales iónicos regulan, entre otras, las funciones del sistema nervioso y de los músculos. En el impulso nervioso, un canal iónico se abre en la superficie de una neurona como respuesta a una señal química emitida por otra neurona vecina, y el pulso eléctrico así generado se propaga mediante la apertura y cierre de otros canales, hasta la neurona siguiente, y todo ello en unos pocos milisegundos.

Siempre ha resultado intrigante la selectividad de los canales de iones. Tanto el sodio como el potasio son cationes esféricos con carga +1 y diámetros de 1,90 y 2,60 ángstroms, respectivamente. El sodio es, por tanto, algo menor. ¿Cómo explicar la selectividad del canal de potasio, que no deja pasar al sodio, un ión más pequeño? En la portada de Science del 1 de abril de 1998 aparecía una enorme roseta circular de cientos de átomos con un pequeño agujero en el centro. Era la estructura tridimensional de un canal de potasio, vista desde su extremo. En el artículo, que causó gran impacto en la comunidad científica, MacKinnon explicaba minuciosamente el por qué de esta selectividad.

En solución, los iones están estabilizados por moléculas de agua que orientan sus átomos de oxígeno alrededor de la esfera cargada del catión. En el interior del canal, una serie de átomos de oxígeno de la proteína se encuentran colocados exactamente igual que los del agua alrededor del potasio antes de entrar en el tubo, por lo que despojarse de su capa de hidratación no le supone al potasio gasto alguno en energía. Por el contrario, el sodio, al perder las moléculas de agua que lo estabilizan, quedaría dentro del canal en una situación desfavorable, con los oxígenos demasiado alejados. Podríamos decir que bailaría dentro del tubo sin ajustarse perfectamente al mismo, por lo que prefiere quedarse fuera.

Otros aspectos estructurales, como el posicionamiento de las hélices de la proteína, que explica que los iones atraviesen la membrana en una dirección pero no en la contraria, o la presencia de una bolsa o piscina de agua en medio de la membrana, que ayuda a que el viaje del ión sea más corto, resultan también fascinantes. Personalmente el artículo me impresionó tanto que invité a MacKinnon a ser el conferenciante inaugural de la prestigiosa conferencia de Bürgenstock (Suiza) de 1999, un evento químico que aquel año tuve el honor de presidir y al que sólo se acude por rigurosa invitación, sin que casi nadie sea invitado como ponente más de una vez en su vida.

Muchos colegas químicos me preguntaron entonces por qué proponía a un médico como conferenciante inaugural en una reunión de química. Tras la charla, que duró casi dos horas y que fue seguida de un debate de más de una hora, todos lo comprendieron. MacKinnon preguntó a los demás asistentes casi tanto como respondió, y nos dejó a todos impresionados, tanto por su juventud como por su conocimiento y entusiasmo.

Como ha dicho la Real Academia Sueca de Ciencias, el premio Nobel de Química de 2003 a Agre y MacKinnon ilustra cómo la bioquímica contemporánea ha llegado hasta el nivel molecular en su esfuerzo por comprender los procesos fundamentales de la vida.

Yo añadiría que, curiosamente, el premio de química ha sido concedido a dos médicos, mientras que el de fisiología o medicina ha recaído en un químico, Paul Lauterbur y un físico, Peter Mansfield, que han aplicado las técnicas de resonancia magnética a la medicina.

Este cruce profesional, por el que deberían congratularse tanto médicos como químicos o físicos, ilustra el carácter interdisciplinar de la ciencia moderna. Las barreras entre campos científicos, en un mundo cada vez más técnico y especializado son, como las de las membranas, a menudo difíciles de cruzar, pero todos los grandes descubrimientos recientes se han basado en selectivos canales de ideas que han traspasado las barreras del corporativismo, el aislamiento y la comunicación entre disciplinas dispares. Los académicos suecos, tal vez de forma inconsciente, así lo han reconocido con los premios Nobel de 2003.